天津医药２０１２年８月第４０卷第８期 Ｍｅｄ Ｉｎｖｅｓｔ，２００９，５６（１－２）：６－１０． ［１９】Ｇｈａｎｉｍ Ｈ，Ｍｏｈａｎｔｙ Ｐ，Ｄｅｏｐｕｒｋａｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｃｕｔｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ｉｎｓｕｌｉｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００８，３１（９）： １８２７－１８３１． ８ｓ７ ｐａｓｓ ｇｒａｆｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ，２００８，８６（１）：２０－２７． 【２ｌ】Ｈｏｒｖａｔｈ ＥＭ，Ｂｅｎｋｏ Ｒ，Ｇｅｒｏ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｎｈｉｂ— ｉｔｓ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｎｄｏ— ｔｏｘｅｍｉａ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２００８，８２（３—４）：２０５－２０９． 【２０】Ａｌｂａｃｋｅｒ Ｔ，Ｃａｒｖａｌｈｏ Ｇ，Ｓｃｈｒｉｃｋｅｒ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｈｉ ｇｈ－ｄｏｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｔｈｅｒａ－ ＰＹ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂｙ— （２０ｌｌ－ｏ８—１６收稿２０１２—０２－０２修回） （本文编辑魏杰） ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．０２５３—９８９６．２０１２．０８．０４５ 靶向抑制Ｇ蛋白偶联受体激酶２在心力衰竭 基因治疗中的研究进展 宋衍秋关键词Ｇ蛋白偶联受体激酶２心力衰竭毛用敏 综述 受体，肾上腺素能１３基因疗法心力衰竭是许多器质性心脏疾病发展的终末阶段，其发 病机制及病理生理过程复杂。传统的药物治疗虽然能有效 缓解心力衰竭的症状，降低患者住院率，但其５年病死率仍 超过５０％” 。随着分子生物学的发展及对心血管疾病发病机 理认识的逐渐深入，基因治疗为心力衰竭提供了一种新的治 疗途径。 Ｇ 亚基分离，继而激活细胞膜内的腺苷酸环化酶（ＡＣ），ＡＣ 催化ＡＴＰ生成环腺苷酸（ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ． ｃＡＭＰ），ｃＡＭＰ作为细胞内第二信使激活蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ，ＰＫＡ），ＰＫＡ可使多种调节蛋白磷酸化，从而调节心 肌细胞的正性变时、变力和变传导效应 。Ｇ。 也可以激活一 些下调效应分子，在心脏信号传导中发挥作用。 在心力衰竭的发展过程中，３１Ａｎ介导的信号转导发生着 微妙的变化，主要表现为Ｂ ＡＲ密度的下调和Ｇ蛋白一１３ＡＲ的 Ｇ蛋白偶联受体（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＧＰＣＲｓ）是 一类具有７个跨膜区蛋白的超家族。１３ＡＲ是其之一，其可调 节心脏对儿茶酚胺类物质的反应。１３ＡＲ信号在一些心血管 疾病中均下降。在心力衰蝎的进展过程中，３１ＡＲ的密度和反 失偶联（脱敏） ｌ。心力衰竭发生初期，交感神经系统活性增 加，心率加快，心肌收缩力增强，使心排血量在相当时间内维 持正常；然而交感神经系统活性长期增强，可产生儿茶酚胺 毒性效应。研究发现，高浓度儿茶酚胺可导致ＧＲＫ２数量或 活性的改变，从而造成１３ＡＲ密度下调和脱敏的发生，推测 应性严重降低，这个过程受Ｇ蛋白偶联受体激酶（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅｓ，ＧＲＫｓ）的调节。慢性心力衰竭心肌 细胞的ＧＲＫ２也称为Ｂ肾上腺素受体激酶１（Ｂ—ａｄｒｅｎｅｒｇｉｅ ｒｅ． ｃｅｐｔｏｒ ｉｎａｓｅｓ １，１３ＡＲＫ１），其活性及表达水平显著升高，导致 ＧＲＫ２在心力衰竭的过程中发挥重要的作用嘲。 ２ ＧＫＲ２的生物学功能 １３ＡＲ通路减敏及心脏功能降低。目前，有研究发现通过基因 治疗调控ＧＲＫ２活性可对多种心脏疾病起到良好的治疗作 用，为心血管疾病的治疗开辟了新途径［２１。本文将ＧＲＫ２在 ＧＲＫｓ属丝氨酸，苏氨酸蛋白激酶家族，目前已知的哺乳 动物有７种ＧＲＫｓ，命名为ＧＲＫ１～７，其中ＧＲＫ２在１３ＡＲ介导 的信号转导途径中具有重要的作用。ＧＲＫ２是位于细胞膜 上的细胞溶质酶，与活化Ｇ蛋白的Ｇ 亚单位结合而激活，使 活化的１３ＡＲ跨膜内侧的羧基端磷酸化，介导Ｂ抑制蛋白与 ３１ＡＲ结合，致使１３ＡＲ与Ｇ蛋白解偶联，阻断１３ＡＲｓ—Ｇ蛋白一腺 苷酸环化酶信号转导通路，导致１３ＡＲ受体密度的降低和脱每 。 心脏１３ＡＲ介导的信号转导和其脱敏处于一个动态平衡， 以维持正常的心功能。在心力衰竭早期，ＧＲＫ２的上调可以 抵消交感神经系统过度兴奋所致的儿茶酚胺毒性效应，此时 ＧＲＫ２的上调可能是心脏的一个保护机制。然而有研究显 示，ＧＲＫ２过度表达的转基因小鼠，１３ＡＲ信号转导异常，心肌 作者单位：３０００５０ 天津市胸科医院，天津市心血管病研究所 审校者 正常心脏及心力衰竭中的作用机制及其在心力衰竭基因治 疗研究中的新进展综述如下。 １ １３ＡＲｓ—Ｇ蛋白一腺苷酸环化酶信号转导通路在心脏功能 中的作用 目前已发现的ＧＰＣＲｓ有３００余种。儿茶酚胺类神经递 质肾上腺素和去甲肾上腺素与心脏组织１３ＡＲ相结合，发挥调 节心率、心肌细胞的收缩、分化、增殖和凋亡等作用【３］。人心 肌细胞１３ＡＲ有３个亚型：Ｂ。ＡＲ、Ｂ ＡＲ和ｐ ＡＲ，其中ｐ。ＡＲ为优 势型１３ＡＲ，占总１３ＡＲ的７０％一８０％；Ｂ：ＡＲ次之，约占２０％； ８，ＡＲ呈少量分布 。儿茶酚胺类１３ＡＲ激动剂与１３ＡＲ结合后， ３１ＡＲ构型改变，使与其偶联的无活性ＧＤＰ一 Ｇ 中的 与 ＧＤＰ解离， 随继与ＧＴＰ结合成 一ＧＴＰ成为激活状态，并与 ８５８ 收缩力减弱，呈现慢性心力衰竭的病理生理表现 。应用 ＧＲＫ２抑制剂一ＢＡＲＫｃｔ或者对小鼠实行ＧＲＫ２基因敲除均 可显著增加心肌收缩力及心肌纤维对儿茶酚胺等神经递质 的反应性。１３ＡＲＫｃｔ同样可以使转基因过表达ＧＲＫ２小鼠心 功能及１３ＡＲ信号转导得以改善 。可见，在心力衰竭的发展 进程中，ＧＲＫ２的过度表达已并非心脏的保护机制，很可能 是促进心力衰竭进展的一个重要因素。 ３靶向抑制ＧＲＫ２在心力衰竭基因治疗中的新进展 ２０世纪９０年代以来，针对１３ＡＲ信号转导途径展开的基 因治疗一直是心力衰竭的研究热点。Ｄｒａｚｎｅｒ等［９１利用腺病 毒载体构建了携带ＧＲＫ２抑制剂一ＢＡＲＫｃｔ的重组腺病毒 Ａｄ一１３ＡＲＫｃｔ，感染成年兔左室肌细胞，可显著改善心肌细胞 ３１ＡＲ的信号转导。Ｗｉｌｌｉａｍｓ等” 发现Ａｄ一１３ＡＲＫｃｔ体外感染 人心力衰竭心肌细胞，可使心肌细胞收缩力及１３ＡＲ反应性均 增强，为干预ＧＲＫ２活性的基因治疗应用于人心力衰竭的治 疗提供了可行性依据。此后，抑制ＧＲＫ２基因治疗的在体实 验得以开展。Ｗｈｉｔｅ等 ”首次利用腺病毒载体将１３ＡＲＫｃｔ经 冠脉导入心肌梗死兔体内，３周后，实验兔心脏收缩功能改 善，１３ＡＲ信号转导功能得以恢复，并且能够预防左心室重 构。该研究首次证实了１３ＡＲＫｃｔ在心力衰竭活体模型中的治 疗作用。Ｓｈａｈ等 １制备兔心肌梗死后心力衰竭模型，经导管 冠脉给予Ａｄ一１３ＡＲＫｃｔ，１周后发现１３ＡＲＫｃｔ在心脏组织得到 有效表达，左室收缩末压降低，左心功能增强，１３ＡＲ脱敏现象 逆转。１３ＡＲＫｃｔ同样可以改善肺动脉高压致右心衰兔模型右 心室功能，并降低动物致死率” 。此外，Ｔｅｖａｅａｒａｉ等 １也证实 了１３ＡＲＫｃｔ对于急性缺血性心肌损伤的治疗作用，使左室心 功能及１３ＡＲ信号转导功能得以改善。上述研究提示，ＧＲＫ２ 的靶向抑制对心力衰竭的治疗可能具有重要的作用。 虽然腺病毒载体具有低毒、高效、大容量等诸多优点，但 由于其在体内表达时间相对较短，只能对ＧＲＫ２的靶向抑制 治疗作用短期观察，特别限制了其在慢性心力衰竭方面的研 究。Ｒｅｎｇｏ等ｕ 利用腺相关病毒载体在体内表达外源基因时 间长的优点，构建重组６型腺相关病毒ＡＡＶ６—１３ＡＲＫｃｔ，并观 察其对慢性心力衰竭大鼠的治疗作用，结果显示实验大鼠经 冷冻左室游离壁１２周后，成功制备了心肌梗死后慢性心力衰 竭模型。直接局部心肌注射ＡＡＶ６—１３ＡＲＫｃｔ基因治疗１２周 后，发现［３ＡＲＫｃｔ在心肌组织中表达稳定，超声心动图及血液 动力学检测表明心功能显著改善；心肌细胞内ｃＡＭＰ水平升 高，心肌细胞膜１３ＡＲ密度增加，心肌细胞内ＧＲＫ２水平显著降 低，大鼠心脏指数显著降低，心肌组织Ｉ型胶原、转化生长因 子Ｂ。、Ａ型利钠肽、Ｂ型利钠肽表达降低；此外，大鼠血浆肾上 腺素、去甲肾上腺素及醛固酮水平也均下降。该研究明确了 长期１３ＡＲＫｃｔ治疗对慢性心力衰竭有显著的治疗作用，同时 提示长时间抑制ＧＲＫ２可改善慢性心力衰竭的心室重构。 心力衰竭一个显著的病理生理学特征是交感神经系统 活性增高，血循环儿茶酚胺类物质浓度升高，而高浓度儿茶 酚胺类物质又可引起心脏毒性效应，在心力衰竭的发展过程 中具有重要作用，机体血循环儿茶酚胺类物质主要由交感神 经系统末梢和肾上腺髓质分泌ｉ ６１。研究发现，正常大鼠肾上 腺髓质过度表达ＧＲＫ２，可导致儿茶酚胺类物质浓度缓慢升 高” 。Ａｄ一１３ＡＲＫｃｔ特异性感染大鼠肾上腺髓质，降低ＧＲＫ２ 表达后，血清儿茶酚胺类物质显著降 】。Ａｄ一１３ＡＲＫｃｔ特异 性感染心肌梗死后心力衰竭大鼠肾上腺髓质，降低肾上腺髓 质ＧＲＫ２表达水平，可以显著降低大鼠体内儿茶酚胺类物质 水平，大鼠心功能改善“ 。特异敲除肾上腺嗜铬细胞ＧＲＫ２ 基因小鼠，心梗后４周血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平均 降低，心功能提高，心脏１３ＡＲ信号转导改善 。此外，研究发 现肾上腺ＧＲＫ２与位于肾上腺皮质的作用因子Ｂ抑制蛋白一１ 相互作用，影响肾上腺皮质激素醛固酮的分泌；心肌梗死后 心力衰竭大鼠肾上腺ＧＲＫ２过度表达，血清醛固酮水平增 加，而醛固酮在慢性心力衰竭的进展过程中也具有重要作 用Ⅲ 。上述实验表明，肾上腺靶向抑制ＧＲＫ２，可降低交感神 经系统活性及醛固酮的分泌，可能成为预防和治疗心力衰竭 的一个新靶点。 目前基因治疗的发展仍然面临着一些亟待解决的问题， 如载体的安全性、转染效率及目的基因表达等。但随着对 ＧＲＫ２研究的逐渐深入，以抑制其活性为靶点的基因治疗， 仍具有十分重要的理论和现实意义，可能成为预防并治疗心 力衰竭的一个全新途径。 参考文献 【ｌ】Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ，Ｂｒｉｓｔｏｗ ＭＲ．Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｆｉｔｆｙ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０２（２０ Ｓｕｐｐｌ４）：ＩＶ１４－２３． ［２１ Ｊｅｓｓｕｐ Ｍ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ Ｂ，Ｍａｎｃｉｎｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｃｉｕｍ Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃａｒｄｉａｃ Ｄｉｓｅａｓｅ （ＣＵＰＩＤ）：ａ ｐｈａｓｅ ２ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｓａｒｃｏｐｌａｓ— ｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ Ｃａ －ＡＴＰａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ 【Ｊ］．Ｃｉｒｅｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１２４（３）：３０４－３１３． 【３】Ｈａｍｄａｎｉ Ｎ，Ｌｉｎｋｅ ＷＡ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１２， Ｊａｎ ２０ｆＥｐｕｂ ａｈｅｎｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）． ［４ Ｆｕ Ｙ，Ｘｉ４］ａｏ Ｈ，Ｚｈａｎｇ Ｙ．Ｂｅｔａ－ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｍｅ— ｄｉａｔｅ ｃａｒｄｉａｃ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｅｉ（Ｅｌｉｔｅ Ｅｄ）， ２０１２，４：１６２５－１６３７． ［５ Ｎａｇａｔ５］ｏｍｏ Ｙ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｔ，Ｋｏｈｎｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｂｅｔａｌ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅ— ｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｂｅｔａ—ｂｌｏｃｋｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌ，２００９，１５（３）：２２４—２３２． ［６］Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｌｅｏｓｃｏ Ｄ，ｅｔ １ａ．ＧＲＫ２ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１ １，５Ｏ（５）： ７８５—７９２． 【７】Ｅｖｒｏｎ Ｔ，Ｄａｉｇｌｅ ＴＬ，Ｃａｒｏｎ ＭＧ．ＧＲＫ２：ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｏｌｅｓ ｂｅｙｏｎｄ Ｇ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉ０ｎｆＪ］．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｓｃｉ， ２０１２，３３（３）：１５４－１６４． 【８】Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｋｏｃｈ ＷＪ．ＧＲＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ 天津医药２０１２年８月第４０卷第８期 ８５９ ｆａｉｌｕｒｅ：ｓｏｍｅｔｈｉｎｇ ｏｌｄ，ｓｏｍｅｔｈｉｎｇ ｎｅｗ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，２０１２，ｌ８ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｃｉｃｒｕｌａｔｉｏｎ，２００９，１ １９（１）：８９－９８． （２）：１８６—１９１． 【１６］Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｋｏｃｈ ＷＪ．Ａｄｒｅｎａｌ ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ［９】Ｄｒａｚｎｅｒ ＭＨ，Ｐｅｐｐｅｌ ＫＣ，Ｄｙｅｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ—ａｄｒｅｎｅｒ－ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｆｉｎｅ－ｔｕｎｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ， ｇｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｂｂｉｔ ２００７，１３（１２）：５０３—５１ １． ｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒ ｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９７，９９（２）：２８８－２９６． 【１７】Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｌｅｏｓｃｏ Ｄ，Ｚｉｎｃａｒｅｌｌｉ Ｃ．Ａｄｒｅｎａｌ ＧＲＫ２ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｉｓ ａｎ ｕｎ－ 【１０】Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＭＬ，Ｈａｔａ Ｊ Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｂｅｔａ—ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｒ－ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ（ｂｅｔａＡＲＫ１）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｆａｉｌｉｎｇ ｃｉｓｅ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ｈｕｍａｎ ｈｅａｒｔｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９（１３）：１５９０－１５９３． ２０１０，２９８（６）：Ｈ２０３２－２０３８． 【１ １］Ｗｈｉｔｅ ＤＣ，Ｈａｔａ ＪＡ，Ｓｈａｈ ＡＳ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｂｅ— 【１８】Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｚｉｎｃａｒｅｌｌｉ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｒｅ— ｔａ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｅｌａｙｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｈａｌ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ ｍａｎｉｐｕｌａ— ｆａｉｌｕｒｅ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ一２ ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ， ２０００，９７（１０）：５４２８—５４３３． ２０ｏ８，ｌ６（２）：３０２－３０７． ［１２】Ｓｈａｈ ＡＳ，Ｗｈｉｔｅ ＤＣ，Ｅｍａｎｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖ— 【１９】Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａｄｒｅｎａｌ ＧＲＫ２ ｕｐ— ｃｒｙ ｏｆ ａ ｂｅｔａ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｏ ｔｈｅ ｆａｉｌｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｏｖｅｒｄｒｉｖｅ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｎａｔ ｈｅａｒｔ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｃａｒｄｉａｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０３（９）： Ｍｅｄ，２００７，１３（３）：３ １５—３２３． １３ｌ１—１３ｌ６． 【２Ｏ］Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｇａｏ Ｅ，ｅｔ １ａ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ 【１３］Ｅｍａｎｉ ＳＭ，Ｓｈａｈ ＡＳ，Ｂｏｗｍａｎ ＭＫ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｉｆｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｖｉａ ａｄｒｅｎａｌ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ＧＲＫ２ ｇｅｎｅ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｈｅａｒｔ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ａ ｂｅｔａ—－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｍ・・ ｆａｉｌｕｒｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ ｐｒｏｖｅｓ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂａｎｄｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１０，２８５（２１）：１６３７８－１６３８６． Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ，２００４，１２７（３）：７８７—７９３． ［２１】Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｚｉｎｃａｒｅｌｌｉ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａｄｒｅｎａｌ ｂｅｔａ－ａｒｒｅｓ・ 【１４】Ｔｅｖａｅａｒａｉ ＨＴ，Ｗａｌｔｏｎ ＧＢ，Ｋｅｙｓ ＪＲ，ｅｔ ａ１．Ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｃａｒｄｉａｃ ｔｉｎ ｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｐｏｓｔ—ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｐｒｏ・ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｖｉａ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｒｍｏｄｅｌｉｎｇ ｖｉａ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒ－ ｔｈｅ ｂｅｔａ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ（ｂｅｔａＡＲＫ１）Ｕ】．Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ， ｅｕｌａｔｉｎｇ ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１ １，５７（３）： ２００５，７ｆ９）：Ｉ １７２—１ １７７． ３５６—３６５． 【１ ５】Ｒｅｎｇｏ Ｇ，Ｌｙｍｐｅｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｚｉｎｃａｒｅｌｌｉ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ａｄｅ— （２０１１－１０—２４收稿２０１２—０３－０６修回） ｎｏ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｓｅｒｏｔｙｐｅ ６－ｂｅｔａＡＲＫｃｔ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ （本文编辑周娟） ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｒｎｌａｌｊｚｅｓ ｔｈｅ ｎｅＨａｒｏｈｏｒｍｏｎａｌ ａｘｊｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—９８９６．２０１２．０８．０４３ 肝细胞生长 因子在干细胞领域的研究进展 孙宁陈剑秋 孙晋津李辰运王嘉玺 关键词肝细胞生长因子间质干细胞多潜能干细胞心肌干细胞肝干细胞移植综述 干细胞（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ＳＣ）是一类具有自我复制能力的多潜 酶同源结构域 ｌ。ＨＧＦ受体是由原癌基因ｃ—Ｍｅｔ编码产生的 能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。目前 一种酪氨酸激酶，也被称为ｃ—Ｍｅｔ。ＨＧＦ受体由４５ ｋｕ的０【链 干细胞移植已广泛应用于造血系统、肾病、下肢缺血及脑瘫 和１４５ ｋｕ的Ｂ链通过二硫键结合而成的异二聚体。ｏｔ链全部 等疾病。但如何让干细胞更有效地动员并发挥作用仍然是 在细胞外，而Ｂ链是包含酪氨酸激酶结构域的跨膜亚单位。 干细胞治疗的难点。本文旨在就肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏ． 其胞外区包括３种功能域：Ｓｅｍａ结构域、ＰＳＩ结构域和ＩＰＴ结 ｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）对于细胞的影响综述如下。 构域。胞内区包括３个部分：近膜序列、含酪氨酸Ｔｙｒ１２３４和 Ｔｙｒ１２３５的催化区，羧基末端包含酪氨酸（Ｔｙｒ１３４９ ａｎｄ １ ＨＧＦ概述 Ｔｙｒ１３５６）的多功能连接位点 】。 １．１ ＨＧＦ与其受体的结构特点肝细胞生长因子是从部分 天津市自然科学基金资助项目（项目编号：０８ＪＣＹＢ】Ｃ２７６０ｏ）：天 肝切除大鼠的血清中分离出的一种能刺激ＤＮＡ合成和原代 津 项目（项目编号：２００４０２２６） 培养的因子。ＨＧＦ是由６９ ｋｕ的ｄ链和３４ｋｕ的Ｂ链以二硫键 作者单位：３００２１１天津医科大学第二医院外科（孙宁，陈剑秋， 相连的异二聚体。它包含６个域：仅链的１个氨基末端发夹 孙晋津，李辰运）；天津市解放军第四六四医院（王嘉玺） 环（ＨＬ）和４个Ｋｒｉｎｇｌｅ结构（Ｋ１一Ｋ４），以及Ｂ链的丝氨酸蛋白 通讯作者Ｅ—ｍａｎ：ｃｈｅｎｃｈｕｎｊｉ８ｎｑｉｕＣ￣ａｂｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ