暴发性1型糖尿病

暴发性1型糖尿病

暴发性1型糖尿病

病史：患者女性，30岁。患者于3天前， 出现咳嗽，伴流涕，无咽痛、咳痰，无发热，未予重视。1天前于劳累后出现恶心、非喷射性呕吐伴口渴，呕吐物为胃内容物，进食后呕吐加重，无腹痛、腹泻，尿量减少（具体未计），今就诊于急诊，拟诊为“急性胃炎”，给予头孢呋辛3.0，法莫替丁40 mg分别加入5％葡萄糖250ml和5％葡萄糖盐水500ml中静脉滴注治疗后，患者恶心、呕吐症状进一步加重，1小时前出现意识模糊，无二便失禁，无抽搐，无二眼上翻。患者既往体健，体型中等，近期体重无明显变化，无烟酒嗜好，无糖尿病病史及糖尿病家族史。

入院查体：T37℃ P 126次/分R 30次/分 BP 85/60mmHg，体型中等，身高1.58m，体重53kg，体重指数21.2kg/m2，意识模糊，脉搏细弱，四肢厥冷，口腔呼出气无烂苹果味，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音。心率126次/分，节律齐，未及杂音。腹平软，左上腹有压痛，无反跳痛，未及腹块，未见胃肠型及蠕动波，肠鸣音2次/分。双下肢无浮肿。

验室检查：

血常规：白细胞20×109/L、中性粒细胞88％。

尿常规：尿葡萄糖(2+)、尿酮体(3+)。

随机血糖64.9 mmol/L

血酮体（4+）

血淀粉酶360U/L

动脉血气：pH7.167，氧饱和度97%，氧分压120mmHg，二氧化碳分压28mmHg，剩余碱-15mmol／L，血钠 125mmol/l，血钾 7.0mmol/l，血氯 90mmol/l 肝功能正常，血肌酐450umol/l

次日：

HbAlc 7.3％

空腹血糖8.2mmol/L，空腹C肽 0.1ng/ml，餐后2小时C肽 0.3ng/ml

谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、酪氨酸磷酸酶抗体、胰岛素自身抗体均为阴性

血总胆固醇4.12mmol/L，甘油三酯1.0mmol/L

辅助检查：腹部CT检查示胰腺形态、密度未见异常，胰腺周围和腹腔未见积液。

住院经过：给予禁食、大量补液扩容、小剂量胰岛素静滴、纠正电解质紊乱、吸氧、奥美拉唑抑制胃酸等治疗。于入院后次日病情渐好转，R 21/分，P 88次/分，BP 122/76mmHg，神志清楚，腹部未及压痛及反跳痛，动脉血气pH7.35，氧分压130mmHg，二氧化碳分压35mmHg，剩余碱-4.4mmol/L，停止静脉输注胰岛素治疗，改皮下胰岛素泵治疗，并鼓励患者逐渐开放饮食。入院16天后患者血糖控制平稳（空腹血糖6-7mmol/L，餐后血糖8-9mmol/L），予以出院，继续以胰岛素泵控制血糖治疗，

每日短效胰岛素用量为34U。

是否提醒患者入院后迅速降低血糖？为什么？答案：不能迅速降低血糖。因为患者属于糖尿病酮症，血糖迅速降低会导致渗透压迅速下降，易诱发脑水肿

诊断思维过程：

（一）病例特点

1. 患者有前驱感染病史。

2. 3天内出现糖尿病酮症酸中毒且代谢紊乱极严重。

3. 随机血糖64.9mmol/L，HbAlc 7.3%。

4. 空腹C肽 0.1ng/ml，餐后2小时C肽 0.3ng/ml，胰岛功能差。

5. 胰岛自身抗体阴性。

6. 血淀粉酶增高，但胰腺CT无胰腺炎的改变。

7. 无糖尿病家族史。

8. 给予禁食、大量补液扩容、小剂量胰岛素静滴、纠正电解质紊乱、吸氧、奥美拉唑抑制胃酸等治疗后患者病情好转，改为胰岛素泵治疗，血糖控制平稳。

（二）诊断及依据

暴发性1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒；肾功能不全，高钾血症

诊断依据：患者发病前有发热，高血糖症状出现l周内即发展为酮症酸中毒，首诊时血糖≥16．0 mmol/L，HbA1c<8.5%；空腹C肽<0.3ng/ml和餐后C肽<0.5ng/ml；血胰淀粉酶增高；胰岛相关自身抗体阴性。

应提醒患者血糖的控制目标为？答案：空腹血糖小于7mmol/L，餐后血糖小于10mmol/L。糖化血红蛋白控制在7%。此外，对于儿童控制目标应稍放宽，因为儿童的活动量及饮食的稳定性较成年人差，且低血糖对儿童发育影响较大。

专家点评：Imagawa等认为诊断暴发性1型糖尿病应具备以下3点：(1)高血糖症状出现l周内即发展为酮症或酮症酸中毒；(2)首诊时血糖≥16.0mmol/L，HbA1c<8．5％；(3)空腹C肽<0.3ng/ml(100pmol/L)和刺激后(餐后或胰高血糖素)C肽<0.5ng/ml(170pmol/L)。

除此之外，可有其它临床特点：(1) 胰岛相关抗体通常阴性；(2) 发病常在1周之内，但也有患者在1～2周之内；(3) 98％患者血清胰酶升高；(4) 70％患者有发热、上呼吸道感染或胃肠道症状；(5) 本病可发生在妊娠或分娩后。本例有恶心、呕吐症状，左上腹有压痛体征，血淀粉酶增高，所以本例需与胰腺炎导致继发性糖尿病酮症酸中毒相鉴别。本例血清甘油三酯正常，发病前无饮酒史，且CT无胰腺炎的改变，无急性胰腺炎的相关诱因及影像学改变，故基本可排除胰腺炎导致继发性糖尿病酮症酸中毒。本例血清胰酶升高，研究表明糖尿病酮症酸中毒时可出现非特异性血清胰酶增高，并与患者代谢紊乱的程度相关，其可能的机制是：胰腺外组织分泌淀粉酶；血容量减少，肾小球滤过率降低致胰酶清

除减少；严重的神经调节及代谢异常使胰酶自胰腺腺泡漏出；自身免疫机制致胰腺腺泡损伤，胰酶释放入血。因此，提示本例血淀粉酶增高不是急性胰腺炎所致，而是严重的糖尿病酮症酸中毒导致的非特异性胰酶升高。

学术进展: 暴发性糖尿病研究进展

（一）病因及发病机制

1. 流行病学

暴发性1型糖尿病患病情况尚未完全清楚，目前已有报道表明黄种人的发病率高于白种人，日本人的发病率最高，约占1型糖尿病15％-20％[1]。周智广等[2]报道该院144例1型糖尿病患者中有5例暴发性型糖尿病，约占2.8％。其他亚洲人中韩国人及菲律宾人均有报道。既往欧美国家罕有报道，但法国近年有3例报道[3]。Imagawa等[1]研究发现，暴发性1型糖尿病在任何年龄均可发病，平均发病年龄较1A型糖尿病高。男女发病机率几乎相等，女性患者发病年龄为(35.1±15.8)岁，显著低于男性的(42.8±14.8)岁，可能与妊娠妇女发病率高相关。起病时平均体重指数(BMI)为(20.7±3.9)kg/m2，明显高于1型糖尿病的(18.8±2．8) kg/m2。本病在5月份似乎具有最高的发病率，但与其他季节相比无显著性差异。与1A型糖尿病相比，暴发性1型糖尿病患者的糖尿病家族史无明显差异。

暴发性1型糖尿病与妊娠明显相关[4]，多于分娩后立即发病或分娩后3个月发病。Imagawa等[1]的研究证明，几乎所有妊娠期间起病的1型糖尿病均属于暴发性1型糖尿病，13—49岁育龄女性中的暴发性1型糖尿病患者有2l％与妊娠相关。该研究同时发现，在妊娠期间发生1A型糖尿病的机率是很小的。

2. 发病机制

2.1 遗传易感性 有研究表明，人类白细胞相关抗原Ⅱ型(HLAⅡ)基因多态性与FDM发病有关，HLA DR-DQ上某些基因型频率增加可能与FDM有一定相关性，DR4-DQ4在FDM中的出现频率明显增加。目前已经明确日本自身免疫性1型糖尿病患者易感基因为DR4-DQ4和DR9-DQ3，DR4-DQ4是FDM和自身免疫性1型糖尿病的共同易感基因，DR9-DQ3却不是FDM的易感基因，此差异可能是二者具有不同发病机制的原因之一。有研究报道韩国一对双胞胎兄弟有相同的HLA DR-DQ单倍型[5]，但表现型却不同，即分别患FDM和自身免疫性1型糖尿病。提示FDM的发生除遗传易感性可能还有其他因素如病毒感染在起作用。

2.2 病毒感染 目前发现与FDM相关的病毒有疱疹病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等，后两者均属于肠道病毒[6]。Shimada[7]等报道，腹腔内注射脑心肌炎病毒(EMC-virus)可使实验小鼠出现类似人类FDM的临床特征。来自日本的一项全国调查表明，71.2％的FDM患者起病初有流感样症状，部分患者肠道病毒IgA抗体滴度明显增高[1]。有报道，19例FDM患者血清肠道病毒IgA抗体滴度明显升高，与正常对照组、自身免疫性1型糖尿病组相比有明显统计学差异[8]。但并不是每一个感染肠道病毒的个体均发生FDM，这说明病毒感染只是FDM发生的一个相关因素，其中还存在遗传易感性的问题。

目前认为FDM可能是在遗传易感性基础上发生病毒感染的结果，但具体发病机制不详。有文献报道，对5例FDM患者行胰腺组织活检，发现胰岛B细胞残存量极少，并且α细胞数量也明显减少，胰腺组织中无胰岛炎证据，也未发现Fas/Fas配体表达；而自身免疫性l型糖尿病是针对胰腺细胞的特异性免疫应答，存在自身免疫性胰岛炎，有大量淋巴细胞和单核细胞浸润，有Fas/Fas配体的表达，无胰岛α细胞受累[9]。可见，FDM与自身免疫性1型糖尿病发病机制存在明显差别。据报道，98％的FDM患者起病时有一过

性胰酶升高[1]。胰腺组织活检也证实FDM患者胰腺外分泌都有淋巴细胞浸润，但无水肿、出血、坏死等急性胰腺炎的表现[10,11]。这说明FDM患者不仅有胰腺内分泌部破坏，还有外分泌部受累。

2.3 免疫应答 2000年Imagawa等[1]报道，11例FDM患者胰岛自身抗体均为阴性，故认为FDM与自身免疫无关，而后来他们在日本全国进行调查时发现约4.8％的FDM患者谷氨酸脱羧酶抗体阳性，但滴度低、持续时间短；Tanaka等[10]报道，一例FDM突然死亡的患者做尸检后发现胰腺内外分泌部均存在淋巴细胞浸润，所以部分学者认为可能有自身免疫反应的因素参与FDM的发病。

综上所述，病毒可能通过以下3个途径破坏胰腺β细胞：(1)病毒直接感染易感个体的β细胞，并在细胞内自我复制导致细胞破坏；(2)病毒感染激活固有免疫应答，通过巨噬细胞的作用清除病毒和受感染β细胞，其中细胞因子和一氧化氮途径可能起重要作用；(3)适应性免疫应答被激活，通过T淋巴细胞清除病毒和受感染细胞。FDM患者胰腺内、外分泌部均受累且无自身免疫性胰岛炎的表现，所以第二种途径可能是其主要的发病机制。通过临床观察还发现部分FDM患者有肝功能异常、病毒性脑炎等表现，说明FDM可能是由主要累及胰腺的全身非特异性炎症反应所致。

（二）诊断

1. 临床特征

Imagawa等[1]对日本118名暴发性1型糖尿病患者临床资料总结出以下临床特征：

1.1 前驱症状 除高血糖症状如口干、多饮、多尿、体重减轻等之外，其他常见前驱症

状有感冒样症状(包括发热、咽痛、咳嗽)及腹部症状(恶心、呕吐、腹痛)，严重者可出现意识障碍。病程大多小于7(4.4±3.4)天。

1.2 实验室检查 发病时血浆葡萄糖水平为15.8-117.2(44.4±20.0)mmol/L。然而HbA1c接近正常：4.7％-8.4％(6.4％±0.9％)。由于暴发性1型糖尿病病程较短，故患者血糖水平虽高，但HbA1C水平接近正常。由于HbAlc水平反映发病前2～3月平均血糖水平，而暴发性1型糖尿病发病时问多小于7天，HbAlc水平尚未来得及升高。血糖水平很高伴有酮症酸中毒，而A1C水平接近正常是诊断暴发性1型糖尿病的主要依据。1A型糖尿病发生酮症酸中毒时HbAlc水平及血糖水平均升高。发生暴发型1型糖尿病患者90％以上出现酮症酸中毒。99％患者出现血清胰酶升高(胰淀粉酶、弹性蛋白酶、脂肪酶等)，但并不意味着发生急性胰腺炎。多数在酮症酸中毒纠正后可恢复正常。有些患者甚至发生严重的横纹肌溶解和急性肾衰竭[12]。血清电解质通常表现为血钠水平降低，K 水平升高。许多患者发病时AST、ALT升高，甚至酮症酸中毒治疗后仍偏高，但机制不明[13]。胰腺β细胞各种自身抗体包括胰岛细胞自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体、胰岛相关抗原2抗体常缺如，但亦有少数患者可为阳性[14]。血清c肽水平显著降低，提示胰岛B细胞几乎完全丧失。此外，Murase等[15]对41例暴发性1型糖尿病患者进行了5年随访，发现此类患者微血管并发症的发生率(24.4％)较1A型糖尿病患者高(2.6％)。随后研究表明这可能与此类患者C肽水平极低相关[16]，具体机制可能与C肽参与激活Na-K-ATP酶及内皮一氧化氮合成酶相关。

2. 诊断

2.1 高血糖症发生之后1周内发生酮症或酮症酸中毒。

2.2 就诊时血糖≥16．0 mmo1/L，HbA1c<8.5％。

2.3 空腹血浆C肽水平 0.3ng/ml，并且病时静脉内胰高血糖素负荷后(或餐后2h)C肽水平<0.5ng/ml。

（三）治疗及临床转归

目前暴发性1型糖尿病在我国发现率尚低，随着对此病认识的提高，该病发现率会逐渐提高．一旦明确诊断或强烈怀疑暴发性1型糖尿病，必须立即开始治疗，否则病情常迅速恶化，患者多在24小时内死亡。发病时一旦出现酮症或酮症酸中毒，应立即开始胰岛素及补液治疗。待急性期过后改为皮下注射胰岛素治疗。暴发性1型糖尿病患者胰岛素分泌功能几乎全部丧失[17]，故控制血糖水平较困难，具体反映在HbA1c水平在开始胰岛素治疗后血糖控制水平改善后依然升高。血清胰酶正常化所需时间取决于其升高的程度，但通常需要2～3周。及时正确诊断和治疗酮症及酮症酸中毒对预后至关重要。

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